Therapie

Auf die Therapiemöglichkeiten beim Hepatom (HCC), beim Dickdarmkrebs und bei Gallengangs/Gallenblasenerkrankungen wurde bereits im jeweiligen Segment eingegangen.
Dieses Segment beschränkt sich auf die Therapie von Leberemtastasen des Dickdarmkrebses.

Chirurgie

Voraussetzung für eine adäquate Behandlung ist eine exakte Bestimmung des Ausmaßes des Leberbefalls. Unbedingt notwendig dafür sind sogenannte Schnittbildverfahren, d.h. entweder eine Computertomographie oder eine Magnetresonanz mit Kontrastmittel. Es müssen extrahepatale Metastasen ausgeschlossen werden, bzw, falls vorhanden, müssen auch diese durch eine Operation zu entfernen sein.

Die Resektion (Operation) der Lebermetastasen ist die einzig kurative (heilende) Therapiemöglichkeit. Nur diese erlaubt es, den sichtbaren Tumor zur Gänze zu entfernen. Allerdings weiß man heute, dass eine Kombination aus vorangegangener (neoadjuvanter) Chemotherapie mit anschließender Leberoperation und nachfolgender Chemotherapie (adjuvant) ein besseres Ergebnis bringt als die alleinige Operation, selbst wenn die Metastasen schon zum Diagnosezeitpunkt operabel wären.

Falls die Lebermetastasen nicht operabel erscheinen, dies aber bei Verkleinerung durch Chemotherapie möglich wäre, sollte eine möglichst effektive (wirkungsvolle) Chemotherapie gleich zu Beginn eingesetzt werden, um die Operabilität zu erreichen. Ob die Tumorabsiedelungen jemals operabel werden könnten, sollte bei Diagnosestellung von einem Leberchirurgen festgesetzt werden. Es ist in Österreich verpflichtend, Krebspatienten am Anfang ihrer Behandlung in einem sogenannten Tumorboard zu besprechen, an dem Spezialisten aus dem Gebiet der Leberchirurgie, der Radiologie, der Strahlentherapie und Onkologie (Krebsspezialisten) teilnehmen. In diesem Tumorboard sollten Behandlungsstrategien anhand des Ausmaßes der Lebermetastasierung erfolgen, wobei Patienten mit Lebermetastasen in 3 Gruppen unterteilt werden: solche, die bereits primär resektable Lebermetastasen haben (d.h. die man bereits bei Diagnosestellung zu entfernen sind), solche, die nicht optimal zu resezieren sind und solche, die wahrscheinlich niemals operabel werden.

Vorgehen bei Lebermetastasen

Es hat sich in den letzten Jahren die Operationstechnik wesentlich verbessert. Dabei kam es zu einer deutlichen Erhöhung der Sicherheit während und nach der Operation, woraus resultiert, dass die Leberchirurgie an erfahrenen Zentren zu einem komplikationslosen Eingriff mit der Möglichkeit der Heilung geworden ist. Im Jahr 2007 wurden im AKH 150 Leberresektionen durchgeführt, wobei 80% davon vom Team Prof. Grünberger operiert wurden. Die Mortalität (Sterberate) lag dabei bei 2% und liegt somit deutlich besser als im Vergleich zum internationalen Standard. Auch der Verbrauch von Blutkonserven hat sich durch die besseren Operationstechniken deutlich verringert und liegt unter 10 Prozent aller Resektionen. Die meisten Leberoperationen können heutzutage von einem Spezialisten unblutig und ohne Blutkonservenverbrauch durchgeführt werden.

Abb: Unblutige Leberoperation

Unblutige Leberoperation

Vorsicht ist bei Langzeit−chemotherapeutisch vorbehandelten Patienten geboten, da das Normallebergewebe Schaden erleidet, woraus eine Erhöhung der perioperativen Morbidität (Komplikationen wie Abszess oder Wundheilungsstörungen) vor allem nach großen Resektionen (Operationen) resultiert. Daher ist bei jedem Patienten, der länger als zwei Monate behandelt wurde, eine präoperative (= vor der geplanten Leberoperation) Leberfunktionsdiagnostik notwendig (z.B. mit der sogenannten ICG−Clearence). Eine Leberoperation sollte daher immer durch einen auf diesem Gebiet routinierten Chirurgen erfolgen.

Chemotherapie

Man unterteilt die Chemotherapie in 3 Arten: die neoadjuvante Chemotherapie (= vor einer geplanten Operation), die adjuvante (nach einer Operation, wenn der Patient bereits bildgebend "Tumorfrei" ist) und die palliative (keine Operation aufgrund des fortgeschrittenen Stadiums möglich) Chemotherapie. Bei der palliativen Chemotherapie werden eine Verlängerung des Überlebens und eine Verbesserung der Lebensqualität angestrebt, bei der neoadjuvanten wird versucht, die vorhandenen Metastasen zu verkleinern (um weniger Lebergewebe bei der Operation entfernen zu müssen) und um die Möglichkeit eines Rezidivs (Wiederauftreten) nach erfolgter Leberoperation zu verringern. Die adjuvante Therapie sollte eventuell noch vorhandene Mikrometastasen (für das freie Auge nicht sichtbare Krebszellen) zerstören und somit ein Wiederauftreten der Erkrankung verhindern.

Neoadjuvante Chemotherapie

Die Chemotherapie vor einer geplanten Leberoperation sollte nur über einen kurzen Zeitraum erfolgen. Falls die Lebermetastasen bereits zur Diagnosestellung operabel sind, sollte davor eine Chemotherapie über ca 2−3 Monate erfolgen. Es empfiehlt sich eine möglichst effektive Therapie durchzuführen. Wenn trotz dieser Therapie die Lebertumore wachsen, ist die Operation, auch wenn diese möglich wäre, nicht zu empfehlen, da diese nicht zu einem verlängerten Überleben oder zur Heilung beitragen kann, weil leider ein aggressives Tumorwachstum vorliegt. Wichtig ist, dann eine andere Chemotherapie zu wählen, um eventuell doch noch eine Effektivität (=Wirksamkeit) zu sehen. Wenn dies der Fall ist, sollte umgehend operiert werden. Falls die Lebermetastasen ursprünglich nicht operabel sind, sollte die Chemotherapie nur so lange durchgeführt werden, bis eine Operation möglich ist, da eine zu lange Verabreichung leider auch das "normale" Lebergewebe schädigt.
Abb 1 zeigt ein Beispiel eines ursprünglich nicht operablen Patienten, bei dem nach 4 Monaten Chemotherapie eine deutliche Verkleinerung der Lebermetastasen festgestellt wurde und somit operiert werden konnte.

Lebermetastasen Verkleinerung nach Chemotherapie

Bei Vorliegen von Lebermetastasen zum Zeitpunkt der Erstdiagnose sollte eine sofortige Operation des Dickdarmkrebses nur bei Vorliegen von Komplikationen wie zB eines Darmverschlusses (nicht bildgebend sondern klinisch = harter, schmerzhafter Bauch oder kein Stuhl seit Tagen) oder einer massiven Blutung erfolgen. In allen anderen Fällen wäre zunächst die Durchführung einer Chemotherapie zu erwägen. Bei Ansprechen wird die Operation vom Darmkrebs und der Lebermetastasen entweder, falls möglich, gleichzeitig erfolgen oder mit einigen Wochen Abstand entweder zuerst die Leberoperation und dann die Darmresektion oder umgekehrt.

Palliative Chemotherapie

Wie bereits oben erwähnt trägt diese Therapie nicht nur zu einer Verlängerung des Überlebens bei sondern bewirkt auch eine Verbesserung der Lebensqualität. In den letzten Jahren hat sich die Anzahl und Wirkung der Chemotherapeutika und so genannter zielgerichteter Therapien deutlich verbessert, sodass manchmal nach erfolgter Therapie eine Operation möglich wird. Neben dem seit bereits mehr als 30 Jahren im Einsatz befindlichen Chemotherapeutikum 5−FU sind seit den 90iger Jahren auch die Chemotherapeutika Irinotecan und Oxaliplatin aus der Therapie des metastasierten Kolorektalkarzinoms nicht mehr wegzudenken. Die Ansprechraten (wie viel Prozent der Patienten unter der Therapie eine Verkleinerung der Metastasen erlangen) haben sich mit der Kombination der neuen Substanzen verdoppelt bis verdreifacht. Für die Lebensqualität sehr wichtig war auch die Zulassung eines oralen Präparates (Chemotherapie in Tablettenform), das das "altbekannte" Präparat 5−FU enthält. Der große Vorteil davon ist, dass man für die Einnahme keinen zentralen Venenzugang benötigt. Das 5−FU, welches in Infusionsform in die Vene verabreicht werden muss, wird meist durchgehend über 2 Tage alle 2 Wochen gegeben. Da die Venen am Arm dafür zu klein sind, benötigt man für diese Verabreichung einen sogenannten Port−a−Cath, das ist ein Venenzugang unter dem Schlüsselbein, der operativ in lokaler Betäubung eingepflanzt wird. Die Wirksamkeit der beiden Darreichungsformen (als Tablette oder als Infusion) ist gleich und somit kann der Patient zwischen den beiden Möglichkeiten wählen. Die Verabreichung sollte aber unbedingt (bei guten Allgemeinzustand des Patienten) immer in Kombination mit Oxaliplatin oder Irinotecan (beides gibt es nur als Infusionsform) erfolgen.

Sehr neu sind die sogenannten zielgerichteten Therapien, die auch "Antikörpertherapie" genannt werden. Davon sind derzeit 3 Substanzen am Markt zugelassen: Bevacizumab (Avastin®), Cetuximab (Erbitux®) und Panitumumab (Vectibix®). Bevacizumab bindet den sogenannte VEGF (vascular endothelial growth factor), welchen der Tumor aussendet, um eine Aussprossung von Blutgefäßen zu bewirken und somit mehr "Nahrung" zu erlangen. Durch die Bindung des VEGF an den Antikörper wird verhindert, dass dieser Wachstumsfaktor an den Blutgefäßen bzw. den aussprossenden Vorläuferzellen andockt. Der Tumor wird dadurch nicht mit neuen Blutgefäßen versorgt und die bereits vorhandenen Gefäße bilden sich zurück − das Tumorwachstum und die fortschreitende Metastasierung werden somit gehemmt. Diese Therapie wird allerdings nicht als Monotherapie sondern immer nur in Kombination mit Chemotherapie verabreicht. Dadurch hat sich nicht nur das Tumoransprechen erhöht sondern vor allem die Zeit, bis der Tumor erneut zu wachsen beginnt, deutlich verlängert. Falls durch die Chemotherapie bereits zu viele Nebenwirkungen entstanden sind sollte diese pausiert und nur der Antikörper Bevacizumab weiter verabreicht werden.

Avastin wir im Allgemeinen sehr gut toleriert und führt zu keiner Verstärkung der Chemotherapie−bedingten Nebenwirkungen. Es kann allerdings in einigen Fällen eine Blutdruckerhöhung beobachtet werden, die mit Medikamenten gut zu behandeln ist. Leicht erhöht ist die Möglichkeit eines arteriellen Blutgerinnsels (Schlaganfall, Herzinfarkt) sowie Blutungen und Perforationen im Magen−Darm−Bereich. Bei aktiven Entzündungen im Magen−Darmbereich sollte auf die Verabreichung von Bevacizumab verzichtet werden. Wichtig ist auch, dass vor einer geplanten Operation der Antikörper 5 Wochen pausiert ist, um eine eventuelle Wundheilungsstörung zu vermeiden.

Cetuximab (Erbitux®) ist ein Antikörper, der sich gegen Strukturen an der Oberfläche der Krebszelle richtet (EGFR = epidermal growth factor receptor). Durch die Blockierung dieses Rezeptors soll die Vermehrung und das Wachstum der Tumorzelle verhindert werden. Ob die Möglichkeit der Wirkung dieses Medikaments besteht, muss vor der ersten Verabreichung von einem Pathologen anhand eines Tumorpräparates (entweder von dem Dickdarmkrebs oder einer Biopsie einer Metastase) untersucht werden. Es wird hier auf das sogenannte "K−ras" Gen geachtet. Sollte dieses mutiert (verändert) sein, so weiß man, dass die Therapie mit Cetuximab keine Erhöhung der Ansprechrate oder eine Lebensverlängerung (im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie) erzielen kann. Liegt keine Mutation vor, so kann die Kombination von Cetuximab mit einer Kombinations−Chemotherapie ein deutlich höheres Ansprechen erzielen. Ebenso wie Avastin® wird dieser Antikörper in die Vene (intravenös) verabreicht. Erbitux wird im Allgemeinen sehr gut toleriert; einer mögliche allergischen Reaktion, die zwar äußerst selten (dann aber auch dramatisch) verlaufen kann und wenn, nur während der ersten Infusion auftritt, kann man gut vorbeugen, in dem man vor der ersten Verabreichung von Cetuximab in die Vene antiallergische Mittel spritz. Weiters sind vor allem akneforme Hautreaktionen zu beobachten. Diese Hauterscheinungen sind allerdings oft mit einem sehr guten Therapieansprechen verbunden und werden als "erstes" gutes Zeichen für die Wirksamkeit der Therapie angesehen. (Vectibix®) ist ebenfalls wie Cetuximab ein EGFR−Antikörper, der nur dann verabreicht werden darf, wenn ein nicht−mutiertes K−ras−Gen vorliegt. Allerdings ist es im Gegensatz zu den beiden anderen Antikörpern erst nach Versagen von vorangegangenen Therapien mit Fluoropyrimidin−, Oxaliplatin− und Irinotecan haltigen Regimen zugelassen.

Adjuvante Chemotherapie

Eine adjuvante Chemotherapie, d.h nach erfolgter erfolgreicher Leberoperation, sollte nach Möglichkeit dann durchgeführt werden, wenn der Patient unter neoadjuvanter Therapie angesprochen hat. Es sollte dasselbe Schema wie vor der Operation verabreicht werden. Hat der Patient allerdings bereits vor der Operation eine sehr lange Zeit Chemotherapie erhalten (> 6 Monate) muss individuell entschieden werden.

Strahlentherapie

Die Entwicklung von dreidimensionalen Bestrahlungssystemen und spezieller Lagerungshilfen ermöglicht in den letzten Jahren unter Nutzung moderner Bildgebung eine Teilleberbestrahlung. Mittels Hochpräzisiontherapie, sogenannter "stereotaktischer Bestrahlung", kann unter weitestgehender Schonung des gesunden Lebergewebes bei den Patienten, die einer operativen Behandlung nicht zugeführt werden können, eine effektive Palliation angeboten werden. Diese eignet sich besonders für Patienten, die eine limitierte Anzahl von Lebemetastasen (nicht mehr als 3) haben sowie für zentrale, inoperable oder gefäßnahe gelegene Lebermetastasen, die nicht größer als 5 cm sind. Die Therapie wird, je nach Größe und Lokalisation, an 3−5 Tagen für jeweils 10−15 Minuten durchgeführt. Das Intervall zwischen den Behandlungen beträgt 2 Tage.

Radiofrequenzablation (RFA) = Thermoablation

Diese Therapie ist eine Methode zur lokalen Zerstörung von Tumorgewebe. Bei der Radiofrequenzablation wird ein Applikator in das Gewebe eingebracht und hier eine Thermonekrose (Hitzezerstörung) durch die Wärmeentwicklung des Hochfrequenzstroms erzeugt. Diese Therapie sollte nur dann zum Einsatz kommen, wenn eine Operation nicht möglich ist, denn nach wie vor stellt die Leberoperation die einzig kurative (heilende) Therapieoption in der Behandlung von operablen Lebermetastasen des Dickdarmkrebses dar. Der Vorteil der Behandlung im Gegensatz zur Operation ist, dass diese in lokaler Betäubung erfolgen kann und somit auch Patienten, für die eine Vollnarkose ein zu hohes Risiko aufweisen, angeboten werden kann. Limitierend für den Einsatz ist jedoch die Anzahl und die Größe der Lebermetastasen. Eine Größe von mehr als 5 cm (optimal bis 3 cm) kann nicht mehr sinnvoll mit einer Thermoablation behandelt werden. Weiters scheint eine RFA nur bei einer limitierten Anzahl von Metastasen durchführbar (< 3).

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